на тему

«Мієлодиспластичні синдроми»

Визначення. Мієлодиспластичні синдроми (МДС) – гетерогенна група клональних порушень кровотворення внаслідок набутих генетичних аномалій стовбурових кровотворних клітин, що проявляється різними варіантами цитопеній в периферичній крові при нормо- і гіперклітинному складі кісткового мозку (у більшості хворих) і високим ризиком трансформації в гострий лейкоз та інші гемобластози (НЗЛ).

Термінологія. Термін МДС введений в 1982 році групою французьких, американських і британських експертів (ФАБ-класифікація) в якості єдиної назви таких захворювань, як "рефрактерна анемія”, дизеритропоетична анемія, "гемопоетична дисплазія”, передлейкоз, "малопроцентний лейкоз” та ін.

Етіологія. Не встановлена.

Патогенез. Провідним патогенетичним механізмом розвитку МДС вважається виникнення змін в генотипі стовбурових кровотворних клітин, що приводить до формування аномального клону, який характеризується морфологічними ознаками дисплазії і надлишковою фізіологічною загибеллю клітин (апоптозом). Причини високої загибелі кровотворних клітин при МДС (56-75% мієлоцитів кісткового мозку знаходиться в процесі алоптозу при нормі не більше 5%) пов’язують з порушеннями вироблення росткових гемопоетичних факторів (колонієстимулюючих еритропоез та ін.), цитокінів (інтерлейкінів, фактору некрозу пухлини (ФНП), фібропектину (ФН) та ін.). Так, при МДС зареєстровано збільшення в кістковому мозку і крові концентрату ФНП – індуктора програмованої загибелі клітин. Порушення взаємодії білків – регуляторів вважається можливою причиною такого стану кровотворення при МДС, який називається неефективним: не закінчивши цикл диференціювання, клітини руйнуються в кістковому мозку.

Класифікація. В МКХ Х перегляду МДС знаходиться в рубриках:

Д46 – Мієлодиспластичні синдроми

Д46.0 – Рефрактерна анемія без сидеробластів

Д46.1 – Рефрактерна сидеробластна анемія

Д46.2 – Рефрактерна анемія з надлишком бластів

Д46.3 – Мієлодиспластичний синдром, не уточнений

С93.1 – Хронічний моноцитарний лейкоз

У відповідності з ФАБ – класифікацією МДС поділяють на 5 форм (табл. 7.19).

Таблиця 7.19.

Класифікація МДС (1982).

Форми | % бластів у кістковому мозку | Частота трансформації в гострий лейкоз, % | Фази, тривалість

Рефрактерна анемія (РА) | <5 | 6-10 | Гемодепресія (від 6-12 міс. до 20 років)

Бластної трансформації (3-13 міс.)

Рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (РАК Б) | < 5 | 10-28

Рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАМБ) | 5-20 | 30-70

Рефрактерна анемія з надлишком бластів з трансформацією (РАНБ-Т) | 20-30 | 70-75

Хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) |

5-20

У відповідності до нової класифікації ВООЗ, МДС включені в групу "Мієлоїдних новоутворів” пухлинних захворювань кровотворної і лімфоїдної тканини в рубрики: "Мієлодиспластичні / мієлопроліферативні захворювання”:

хронічний мієломоноцитарний лейкоз;

атиповий хронічний мієлолейкоз;

ювенільний мієломоноцитарний лейкоз;

і "Мієлодиспластичні синдроми”:

рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (РАКС);

рефрактерна анемія без кільцевих сидеробластів;

рефрактерна цитопенія без кільцевих сидеробластів;

рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією;

рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ);

5q- синдром;

мієлодиспластичний синдром, що не класифікується.

В залежності від клітинності кісткового мозку (за матеріалами пунктатів і біоптатів) виділяють варіанти МДС (Савченко В.Г. і співавт., 1996 р.):

нормопластичний – при клітинності не менше 30-40%;

гіперпластичний – більше 40%;

гіпопластичний – 10-30%;

апластичний – менше 10%.

При кількості бластів у кістковому мозку більше 30% констатується діагноз гострого лейкозу.

Приклади формулювання діагнозу.

МДС: хронічний мієломоноцитарний лейкоз, рефрактерна анемія, гіпопластичний варіант.

МДС: рефрактерна анемія з надлишком бластів гіперпластичний варіант.

Клінічна картина. Чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою, в різних вікових групах (переважають особи старші 50-60 років). Синдроми цитопенії і вторинного імунодефіциту внаслідок дефектності імунокомпетентних клітин визначають основну симптоматику окремих форм МДС. Загальним для всіх них є анемічний симптомокомплекс, різні інфекційні ускладнення, прояви інтоксикації (немотивовані підвищення температури). Нерідко рефрактерні анемії супроводжуються геморагічним синдромом на фоні тромбоцитопенії. Але у більшості хворих на МДС зниження кількості тромбоцитів не досягає критичних цифр і геморагії виражені помірно, в той час як симптоми анемії прогресують. Збільшення лімфатичних вузлів і селезінки зустрічається рідко у фазу гемодепресії, тоді як швидкий ріст розмірів і підвищення щільності цих органів поряд з гепатомегалією характерний для фази трансформації в гострий лейкоз або інші форми гемобластозів (неходжкінські лімфоми).

Діагностичні критерії, диференціальний діагноз.

1. Наявність аномалій клітин крові: анемія нормохромна, нормоцитарна, гіпорегенераторна анізо- (макроцити, мікроцити) і пойкілоцитоз (овалоцити), з наявністю нормобластів у периферичній крові, морфологічних аномалій клітин (базофільної пунктації еритроцитів, гіпо- і гіперсегментації ядер, гіпогрануляції нейтрофілів та ін. кількісних і якісних відхилень в клітинах лейкопоезу).

Рефрактерна анемія – відсутність ефекту від традиційних методів терапії (препарати заліза, вітамін В12, фолієва кислота, гемотрансфузії та ін.).

Дефектність тромбоцитопоезу: зниження кількості і (або) функціональної активності тромбоцитів: геморагічні прояви петехіально-екхімозного типу, подовження часу кровотечі (за Дюком), порушення ретракції кров’яного згустку, тестів спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів.

Виявлення у кістковому мозку збільшеної кількості бластних клітин і ознак дисплазії в різних ростках кровотворення. Еритроїдні клітини типу мегалобластів, з тільцями Жоллі, кільцями Кебота, з ознаками каріорексису, наявність кільцевих сідеробластів (нормоцитів з гранулами ферритину навколо ядра), дефектні гранулоцити, моноцитоз, мікрогенерації мегакаріоцитів та ін.

Цитогенетичні аномалії (трисомія 8, 9, 21, делеція 5 і 21 хромосом (5q- синдром), моносомія 7 та ін.), які доводять моноклональність кровотворення при МДС.

Морфологічне підтвердження діагнозу за даними пунктату і біоптату кісткового мозку.

Диференціальну діагностику МДС з апластичною анемією (АА) проводять на основі виявлення більш як 2,5-5% бластних клітин в пунктаті кісткового мозку, ознак дисплазії по одному – трьом ростках кровотворення, хромосомних аберацій, гіпер- або нормоклітинності кісткового мозку за даними трепанобіопсії у більшості хворих. Враховуючи наявність ознак дисплазії кровотворення при В12-дефіцитній анемії, цей діагноз, виключається на підставі позитивного лікувального ефекту при призначенні вітаміну В12.

Лікування. Радикальний метод лікування МДС – транплантація кісткового мозку, що обмежується віком пацієнтів (старшt 60 років) або відсутністю НLА-сумісного донора. Решта терапевтичних підходів можуть розглядатися як паліативні, хоча в деяких випадках можливі досягнення повної ремісії з відновленням поліклонального кровотворення: (зникнення цитопенії в периферичній крові, надлишку бластів у кістковому мозку). Методи сучасної терапії МДС (Савченко В. Г., співавт., 1996) приведені в таблиці 7.20.

Перебіг, ускладнення, прогноз. Прогноз захворювання залежить від тривалості фази гемодепресії, яка коливається від декількох місяців до двох десятків років.

У фазу бластної трансформації при наявності у кістковому мозку більше 30% бластів констатується гострий лейкоз, переважно мієлоїдні форми ГМЛ, ГММЛ, еритромієлоз. Перебіг ГЛ як завершальної фази МДС відрізняється швидким прогресуванням і резистентністю до цитостатичної терапії. Відносно доброякісний перебіг властивий формам РА, РАКС. Прогностично несприятливими є РАНБ, РАНБТ

Таблиця 7.20.

Сучасна терапія МДС

Методи

терапії | Препарати | Покази | Протипокази

Трансплантація кісткового мозку. | НІА-сумісність при: РА, РАКС | Старше 60 років

.Гормональні та імуносупресивні. | Кортикостероїди, андрогени, антитімоцитарний глобулін (АТГ) |

РА, РАКС | Бластоз у кістковому мозку менше 5-10%, гіпо- (апластичні форми)

Цитостатичні. | Цитозар (малі дози, мікродози). Флударабін, ПХТ | РАНБ, ХММЛ

Комплекс росткових факторів і індукторів диференціювання. | Похідні вітаміну D3, ретиноїди, еритропоетін, б-інтерферон, лейкомакс та інтерлейкін 3, пентоксифілін, циклоспоринА (сандімун), по схемі. | Цитопенія, дисплазія, кровотворення мультилінійна

Інгібіція апоптозу | Бластоз у кістковому мозку, гіпер- 20%, мієло-, гіпо-, апластичні варіанти | Захворювання печінки, інфекції

Комбіновані схеми терапії