РЕФЕРАТ
на тему:
„Непухлинні захворювання (на прикладі артриту)”

План
Вступ.
1. Етіологія ревматоїдного артриту.
2. Лікування хворих з ревматоїдним артритом.
Література.

Вступ
Останнє десятиліття ознаменувалося істотним прогресом у з’ясуванні патогенетичних механізмів ревматоїдного артриту (РА) – захворювання, що розглядається як своєрідна модель хронічних запальних захворювань людини. Труднощі своєчасної діагностики РА зумовлені неспецифічністю його ранніх ознак, непомітним початком із повільним прогресом артриту, нестійким ураженням суглобів у дебюті захворювання. Зважаючи на це, пацієнти протягом багатьох місяців і навіть років не звертаються за допомогою до фахівців. Однак ретельний аналіз клінічної картини хвороби та раціональне використання можливостей сучасної лабораторно-інструментальної бази дає змогу в більшості випадків поставити правильний діагноз та своєчасно провести адекватне лікування.
Ревматоїдний артрит – хронічне прогресуюче системне захворювання сполучної тканини з ураженням суглобів, переважно дрібних, за типом ерозійно-деструктивного поліартриту і частим системним запальним ураженням внутрішніх органів. Термін «ревматоїдний артрит» у 1859 р. запропонував англійський лікар Геррод.
Зважаючи на значне поширення РА, що в різних країнах світу становить від 0,4 до 1,5%, це захворювання має непересічне медико-соціальне значення, оскільки за відсутності ефективного лікування призводить до швидкої інвалідизації і скорочення тривалості життя пацієнтів.
В Україні поширеність РА становить 340 випадків на 100 тис. дорослого населення, причому хвороба вражає переважно людей працездатного віку (20-50 років), що призводить до частої і тривалої госпіталізації, а нерідко й до інвалідизації. Жінки хворіють на РА в 3-4 рази частіше, ніж чоловіки.

1. Етіологія ревматоїдного артриту
Етіологію РА досі остаточно не з’ясовано. Свого часу значну популярність отримала інфекційна теорія походження РА, проте дотепер немає переконливих даних на користь безпосередньої участі мікроорганізмів у розвитку РА. На рівні дискусії залишається питання щодо можливої участі вірусу Епштейна-Барр, що локалізується у в-лімфоцитах і здатний порушувати синтез імуноглобулінів.
Важливу роль у розвитку РА відіграє спадкова схильність. Усе більше прихильників отримує гіпотеза, згідно з якою розвиток РА стимулюється активацією В-лімфоцитів у генетично схильному до цього захворювання організмі з гаплотипом класу II головного комплексу гістосумісності – HLA DR4, DW4, DW10
Останнє десятиліття ознаменувалося істотним прогресом у розшифровці патогенетичних механізмів РА.
Найсуттєвіші аспекти патогенезу РА:*
Судини синовії реагують на появу невідомого антигена й переробку його макрофагами підвищенням проникності та виходом за межі судинного русла активованих Т-лімфоцитів, що супроводжується підвищеною продукцією речовин міжклітинної взаємодії – цитокінів.*
При РА переважає продукція цитокінів із прозапальною деструктивною дією: фактор некрозу пухлини б (ФНП б), інтерлейкін-1 (ІЛ-1), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), інтерферон г (ІФ г) та ін.*
Продукція цитокінів забезпечує хемотаксис і залучення до підсиновіальної тканини нових форменних елементів, що утворюють змішані Т-В-клітинні лімфоцитарні інфільтрати, які стали підставою для визначення РА як «незлоякісного лімфопроліферативного захворювання», що, на думку деяких дослідників-ревматологів, потребує ранньої активної (агресивної) терапії.*
В-лімфоцити через трансформацію у плазматичні клітини забезпечують продукцію антитіл; при РА – це антитіла до власного агрегованого г-глобуліну (ревматоїдні фактори (РФ), які, потрапляючи в синовіальну рідину, фагоцитуються залученими фагоцитами), що, в свою чергу, можуть поглинатися макрофагами.*
Процеси клітинної взаємодії і фагоцитозу в синовії, прилеглих структурах і синовіальній рідині супроводжуються руйнуванням клітин, що призводить до викиду значної кількості біологічно активних речовин – цитокінів, простагландинів, металопротеїназ, посилюючи запалення і деструкцію суглобових тканин.*
Цитокінова стимуляція синовії, ендотеліальних клітин і фібробластів спричинює проліферацію синовіальної тканини, розростання капілярної мережі та колагенізацію. Порожнина суглоба зменшується, утворена грануляційна тканина (ревматоїдний панус) руйнує хрящ і вростає у субхондральну кістку, руйнуючи її, що рентгенологічно виявляється кістковими ерозіями. Отже, заміщення нормальних структур суглоба новоутвореною сполучнотканинною структурою призводить до деформації і порушення його функцій.
РА може дебютувати такими клінічними варіантами:*
поліартритом зі стійкими симетричними ураженнями суглобів, переважно дрібних суглобів кистей і стоп – у 52% хворих;*
моно- або олігоартритом із переважним ураженням крупних суглобів – колінних, гомілковостопних, променевозап’ястних – у 20% хворих;*
поліартритом, що перебігає за інфекційно-алергічним типом, тобто характеризується рецидивуючим, порівняно короткочасним і повністю оборотним захворюванням суглобів, – у 10% хворих;*
поліартритом із лихоманковим синдромом, але без ознак ураження внутрішніх органів (тривале підвищення температури до 38-39°С) – у 10% хворих;*
поліартритом із наявністю вісцеритів – у 8% хворих.
На початку РА найчастіше уражаються проксимальні міжфалангові й п’ястнофалангові суглоби, рідше – колінні, променевозап’ястні та інші суглоби. Якщо РА починається з ураження ліктьових, плечових, колінних суглобів, то одночасно або через кілька тижнів до процесу залучаються й дрібні суглоби кистей і стоп. У деяких хворих ураження крупних суглобів може переважати протягом кількох місяців і навіть років (моно-, олігоартрит), а потім з новими загостреннями уражаються й інші суглоби, і процес набуває типового для захворювання характеру.
Одним із найпоширеніших проявів РА є відчуття вранішньої скутості, яке може спостерігатися і при інших захворюваннях, наприклад системному червоному вовчаку (СЧВ). У деяких хворих скутість не перевищує 30-60 хв, в інших – зберігається протягом усього дня.
Больовий синдром при РА, як правило, наростає поступово, охоплюючи нові суглоби без послаблення больових відчуттів у місцях попереднього ураження; при цьому відзначається посилення болю вранці й зменшення до вечора і в першій половині ночі. При вираженому загостренні процесу болі в суглобах турбують і в нічний час, посилюючись при активних рухах. Болі можуть також виникати у спокої, характеризуючись стійкістю і згинальною контрактурою дистального міжфалангового суглоба. Загальновизнаним у циклічному перебігу РА є виділення суглобів ураження та виключення. До суглобів ураження належать (за частотою ураження):*
II і III п’ястнофалангові;*
проксимальні міжфалангові;*
променевозап’ястні та колінні;*
ліктьові й гомілковостопні.
Інші суглоби уражаються рідко.
Суглоби виключення:*
дистальні міжфалангові;*
перший п’ястнофаланговий суглоб (великого пальця кисті);*
проксимальний міжфаланговий суглоб мізинця.
У 1987 р. Американська ревматологічна асоціація запропонувала уточнений варіант діагностичних критеріїв РА.
Запропоновані критерії є досить інформативними і можуть бути використані лікарем в амбулаторних умовах. Проте зайва «математизація» діагнозу, надання діагностичним критеріям не орієнтовного, а абсолютного значення, застосування їх поза загальним клінічним контекстом може призвести до грубих діагностичних помилок. Зважаючи на це, експерти АРА, крім «позитивних» критеріїв сформулювали «критерії виключення РА»:*
клінічні прояви ревматичної лихоманки (ревматизму) у вигляді мігруючого артриту, кардиту, особливо якщо вони супроводжуються підшкірними вузликами, кільцеподібною еритемою або хореєю;*
типовий для СЧВ висип (вовчаковий «метелик») і еволюція хвороби;*
значна концентрація вовчакових клітин у крові (4 і понад 1000 у двох препаратах);*
послаблення мускулатури потилиці, тулуба, носоглотки або стійка припухлість м’язів, притаманна поліміозиту або дерматоміозиту;*
склеродермічне ураження шкіри;*
клінічна картина подагри;*
клінічна картина інфекційного артриту;*
характерні ознаки хвороби Рейтера;*
клініко-рентгенологічні симптоми двобічного сакроілеїту й ураження хребта, характерні для хвороби Бехтєрева;*
наявність псоріазу у хворого або близьких родичів;*
захворювання кишечнику – ентероколіт, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона.
У визначенні активності РА й динаміки його перебігу провідну роль відіграють лабораторні показники, до найхарактерніших із яких належать наявність у сироватці і синовіальній рідині РФ, синтез якого відбувається насамперед у плазматичних клітинах синовіальної оболонки. Зважаючи на це, на початку РА (протягом кількох місяців, рідше – років), особливо при відносно доброякісних формах перебігу хвороби, РФ може виявлятися лише в синовіальній рідині або у вільному вигляді, коли він визначається за допомогою латекс-тесту і реакції Ваалера-Роузе, або у вигляді включень у цитоплазму нейтрофілів (фагоцити). Надалі РФ виявляють у 70-80% випадків РА; при цьому висота титрів РФ у сироватці крові, як правило, корелює зі ступенем активності, швидкістю прогресування хвороби, а також наявністю позасуглобових проявів РА, вираженість яких корелює із РФ типу IgG, який входить до складу імунних комплексів і вважається відповідальним за розвиток васкулітів при РА. Діагностично значущими титрами РФ у сироватці крові є реакція Ваалера-Роузе – 1:32 і більше, для латекс-тесту – 1:20 і більше. РФ спостерігається у 5% здорових осіб і в 20-30% хворих на дифузні захворювання сполучної тканини (СЧВ, дерматоміозит, вузликовий поліартеріїт тощо).
Дослідження імунологічних порушень при РА відкривають значні перспективи для вдосконалення методів діагностики й розуміння клінічної гетерогенності хвороби, продовжуються пошуки нових адекватних методів, що відбиватимуть імунний статус при різних клінічних варіантах РА.
Для РА типова помірна нормохромна анемія, вираженість якої залежить від ступеня активності захворювання. У більшості хворих на РА виявляється збільшення ШОЕ, причому, як правило, спостерігається паралелізм між ступенями клінічної активності хвороби та збільшення ШОЕ. Здебільшого виявляється нормальна кількість лейкоцитів. Лейкоцитоз може виявлятися при суглобово-вісцеральних формах хвороби (особливо гіперпіретичній), у разі приєднання інфекції або лікування глюкокортикостероїдами. Іноді розвивається лейкопенія (при синдромі Фелті, лікуванні імунодепресантами тощо).
У клінічній практиці широко використовуються неспецифічні біохімічні показники активності запального процесу:*
збільшення рівня б2-глобулінів – ознака деструкції сполучної тканини і гострої фази процесу (норма – 8-9%);*
гіпергамаглобулінемія свідчить про підвищення активності й тяжкість процесу (норма – до 18%);*
збільшення фібриногену в крові пропорційно активності й тяжкості процесу (норма – 0,005 г/л);*
збільшення глікопротеїнів відповідно до тяжкості процесу:–
дифеніламінові реакції – у нормі 0,210 ОД;–
серомуцин – у нормі 0,75 г/л;–
гексози – в нормі 25 г/л;*
С-реактивний протеїн характерний для гострої фази процесу й відбиває його динаміку.
2. Лікування хворих з ревматоїдним артритом
Лікування хворих на РА має бути тривалим і комплексним із застосуванням різних груп лікарських засобів, локальної терапії, екстракорпоральних методів лікування, а за необхідності – хірургічної корекції суглобів, фізіотерапії, ЛФК, санаторно-курортного лікування, медичної і соціальної реабілітації.
Вибір методу і схеми лікування насамперед залежить від клінічної форми РА і характеру його перебігу.
Прогресуючий перебіг РА вимагає тривалого (а іноді й довічного) застосування медикаментозного лікування, що може призвести до розвитку серйозних ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Крім того, при РА до патологічного процесу закономірно долучаються органи травлення, порушення функціонування яких істотно впливають на перебіг, лікування і прогноз основного захворювання.
На початку РА, передусім при оліго- і моноартритах без вісцеритів, призначаються нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), які швидко впливають на запальний процес, переважно на суглобовий синдром, викликають зменшення запальних змін у суглобах і болю, таким чином забезпечуючи «терапію одного дня», істотно не впливаючи на прогресуючий деструктивний процес у суглобах.
Ацетилсаліцилова кислота в добовій дозі 4-6 г має анальгетичну дію, зменшує вранішню скутість, позитивно впливає на динаміку лабораторних показників запалення. Проте часті побічні ефекти з боку ШКТ (диспепсичні явища, гастралгія, ознаки кровотечі) нерідко вимагають відміни препарату, що істотно обмежує його використання у хворих на РА.
Похідні пірозалонового ряду (бутадіон, фенілбутазон, бутазолідон) характеризуються вираженою протизапальною і анальгезуючою дією. Бутадіон застосовується тривалим курсом 0,45-0,6 г на добу. Недоліками препарату є його подразнююча дія на слизову оболонку шлунка і здатність викликати у деяких хворих лейкопенію аж до агранулоцитозу, затримку рідини, гематурію. З огляду на це при лікуванні бутадіоном слід обмежувати споживання солі та води, періодично (1 раз на 2 тижні) проводити аналіз крові і сечі, стежити за станом ШКТ. У клініці можуть використовуватися комбіновані препарати бутадіону і амідопірину – пірабутол і реопірин, що випускаються в драже та ампулах для внутрішньом’язових ін’єкцій. Через зазначені вище причини ці препарати все рідше застосовуються в клінічній практиці.
Виражену протибольову і протизапальну дію мають препарати пропіонової кислоти: ібупрофен у добовій дозі 1,2-1,6 г в 3-4 прийоми, напроксен – 0,5-0,75 г в 2-3 прийоми, кетопрофен – 0,2-0,3 г в 2-3 прийоми, а також трамадол (таблетки по 50 мг, ампули 5% – 2,0) у добовій дозі 150-300 мг.
Для зниження ризику виникнення гастродуоденальних ускладнень НПЗП слід приймати після їди, запивати рідиною (водою, соком із нейтральною або слабколужною реакцією), а в разі появи симптомів шлункової диспепсії, що не усуваються гастропротекторами, препарат необхідно відмінити, замінивши його на інші засоби з менш вираженими побічними ефектами.
За необхідності тривалого лікування НПЗП доцільно використовувати комплексний препарат диклофенаку натрію і мізопростолу, який характеризується протизапальною і противиразковою дією, що особливо важливо для хворих на РА з обтяженим виразковим анамнезом.
За частотою побічних ефектів з боку ШКТ (у міру їх наростання) НПЗП можна розташувати таким чином: селективні НПЗП, ібупрофен, вольтарен, індометацин, піразолонові препарати, ацетилсаліцилова кислота, що необхідно враховувати під час розробки оптимальної схеми лікування.
При анамнестичних даних про наявність ерозивно-виразкових змін з боку ШКТ слід уникати використання стандартних (неселективних) НПЗП, віддаючи перевагу селективним (мелоксикам, німесулід) і специфічним (целекоксиб) інгібіторам ЦОГ-2.
Проте виявилося, що значне пригнічення ЦОГ-2 може сприяти розвитку серцево-судинних ускладнень (включаючи інфаркт міокарда) та інсульту внаслідок протромботичного ефекту, зумовленого зниженням продукції судинного простацикліну й недостатнім антитромбоцитарним ефектом. Зважаючи на це, слід обережно призначати високоселективні НПЗП хворим із серцево-судинними ризиками. Отже, якщо наприкінці XX століття при лікуванні РА НПЗП більшу увагу приділяли ускладненням з боку ШКТ у вигляді НПЗП-гастропатій, то на початку XXI століття – серцево-судинним.
Відносно новим НПЗП є ацеклофенак, що характеризується високою протизапальною активністю і доброю переносимістю. Ацеклофенак і його головний метаболіт 4-гідроксиацеклофенак переважно інгібують ЦОГ-2. Однак малі метаболіти диклофенаку пригнічують обидва ізоензими ЦОГ, тому співвідношення ЦОГ-2:ЦОГ-1 в ацеклофенака таке само, як і у неселективних НПЗП. Таким чином, ацеклофенак, пригнічуючи індуцибельну ЦОГ-2, інгібує медіатори запалення (прозапальні простагландини (ПГ Е2). У той же час у дослідженні in vitro було показано, що ацеклофенак також пригнічує інтерлейкін-1в (ІЛ-1в) і ФНП б, знижує експресію молекул адгезії у нейтрофілах людини . Лікувальна доза препарату становить 200 мг на добу, підтримуюча – 100 мг на добу.
Потенційну здатність зменшувати побічну дію НПЗП на слизову оболонку ШКТ мають донатори NO, які беруть участь у реалізації механізмів захисної дії простагландинів. У перспективі це дає підстави для створення препаратів, збагачених NO (NO-НПЗП), які будуть більш безпечними, ніж традиційні медикаментозні засоби цієї групи.
Найвираженіший протизапальний ефект мають кортикостероїди, проте ризик розвитку цілої низки ускладнень (остеопороз, асептичний некроз кісток, патологічні переломи, укривання виразками слизової оболонки ШКТ, розвиток кортикостероїдозалежності та ін.) обмежує їх застосування в клінічній практиці.
Показання для призначення кортикостероїдів хворим на РА:*
висока активність патологічного процесу;*
неефективність НПЗП;*
суглобово-вісцеральна форма РА, що перебігає з гарячковим синдромом, нефритом, кардитом, із залученням до патологічного процесу серозних оболонок;*
швидко прогресуючий перебіг захворювання з множинним ураженням суглобів.
Залежно від тяжкості захворювання використовують 2 варіанти кортикостероїдотерапії:–
курсове призначення (з початковою дозою залежно від ступеня активності процесу від 15 до 80 мг на добу і повільним її зниженням після досягнення клінічного ефекту);–
пульс-терапія (внутрішньовенне крапельне введення по 1 г преднізолону 3 дні поспіль).
При суглобовій формі РА з переважним ураженням великих суглобів доцільним є місцеве (внутрішньосуглобове) введення кортикостероїдів.
Серед кортикостероїдних препаратів при лікуванні РА використовуються гідрокортизон (кортизол) у флаконах по 0,075 і 0,15 г; преднізон у таблетках по 0,005 г; преднізолон у таблетках по 0,005 г, ампули по 30 мг; метилпреднізолон у таблетках по 0,004 г, ампули по 0,04 г і 0,25 г; тріамцинолон у таблетках 0,004 г і 0,001 г; дексаметазон у таблетках по 0,005 г, в ампулах; бетаметазон у таблетках по 0,0005 г; дипроспан в ін’єкціях по 1 мл (ампула містить 2 мг в-метазону у вигляді динатрію фосфату і 5 мг в-метазону у вигляді дипропіонату). Призначати кортикостероїди необхідно одночасно з солями калію, антигіпертензивними та сечогінними засобами. Обмеженнями для призначення кортикостероїдів є виразкова хвороба у фазі загострення, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба з тяжким перебігом, недостатність кровообігу IIБ-ІІI ступенів, активний туберкульоз, виражений остеопороз, психоз.
Кортикостероїди характеризуються вираженою протизапальною та імуносупресивною дією, що дає змогу розглядати їх як засіб і протизапальної, і базисної терапії, що передбачає комплекс лікувальних заходів, спрямованих на основні патогенетичні ланки РА, які забезпечують «терапію завтрашнього дня» (модифікуючі хворобу антиревматичні препарати – МХАП) – друга лінія захисту.
Низькі (<10 мг/добу) дози глюкокортикоїдів нерідко дають змогу адекватно контролювати ревматоїдне запалення, не поступаючись у цьому плані МХАП, із прийнятним профілем токсичності. На жаль, у багатьох пацієнтів спроба відмінити глюкокортикоїди призводить до загострення синовіту, навіть на тлі прийому МХАП. Отже, місце глюкокортикоїдів у лікуванні РА остаточно не встановлено і вимагає подальшого вивчення.
До МХАП належать амінохінолінові препарати золота, цитостатики, лефлуномід, сульфаніламіди, імуномодулятори, пеніциламін, біологічні агенти.
Базисні препарати можуть зменшувати і/або запобігати ушкодженню суглобів, зберігати функцію і структуру суглобів, а також зменшувати загальні витрати на лікування й обслуговування цієї категорії хворих, покращувати їх працездатність. Базисну терапію слід розпочинати не пізніше ніж через 3 місяці у пацієнтів із установленим діагнозом РА, у яких, незважаючи на адекватне лікування НПЗП, зберігаються болі в суглобах, вранішня скутість, активний синовіт, підвищення рівня С-реактивного білка і/або ШОЕ або рентгенологічні ознаки ушкодження суглобів.
РА – захворювання, що не має зворотного розвитку; можливі лише варіанти з малопрогресуючим перебігом.
У цілому прогноз для життя у хворих на РА сприятливий. У чоловіків він дещо кращий, ніж у жінок. Несприятливе значення для прогнозу мають такі позасуглобові прояви РА, як васкуліт, нейропатії і амілоїдоз, які нерідко є безпосередньою причиною смерті.
Критерії несприятливого прогнозу:*
раннє (1-й рік хвороби) виявлення РФ у сироватці крові;*
раннє ураження великих суглобів;*
рання поява ревматоїдних вісцеропатій;*
рання поява ревматоїдних вузликів і кістково-хрящової деструкції;*
персистуюча активність захворювання за відсутності ремісії більше року;*
погана переносимість базових засобів;*
наявність HLA-DR4 і HLA-DW4 антигенів.
Отже, незважаючи на значні досягнення в уточненні патогенезу та вдосконаленні діагностики і лікування РА, ціла низка питань потребує подальшого вивчення.

Література
1. Борткевич О.П., Терзов К.А. Ураження плечових суглобів у хворих на ревматоїдний артрит: клініко-інструментальне дослідження // Український ревматологічний журнал. – 2006. – № 2. – С. 61-65.
2. Дядык А.И., Багрий А.Э., Шпилевая Н.И. и др. Современные подходы к лечению ревматоидного артрита: Методические рекомендации. – Донецк, 2004. – 64 с.
3. Казимирко В.К., Іваницька Л.М., Давидов І.А. Порівняльний вплив деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток побічних ускладнень у хворих на ревматоїдний артрит // Український ревматологічний журнал. – 2002. – № 4. – С. 34-37.
4. Коваленко В.Н. Ревматоидный артрит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение // Ліки України. – 2005. – № 1. – С. 24-26.
5. Коваленко В.М., Борткевич О.П., Проценко Г.О. Нестероїдні протизапальні препарати: роль і місце в сучасній ревматологічній практиці на основі даних доказової медицини // Український ревматологічний журнал. – 2006. – № 1. – С. 17-29.