План
Введення
Характеристика ендокринних клітин шлунково-
кишкового тракту
III. Характеристика гастроінтестінальних гормонів
Гастрин
Секретин
Холецистокинін-панкреозімін
Мотілін
Гастроінгибіторний пептид (ГІП, GIP)
Ентероглюкагон
Панкреатичний поліпептид
Вазоактивний інтестінальний пептид (ВІП, VIP)
Соматостатін (GHIF, SRIF)
Список літератури
I. Введення.
Функціонування травної системи, сполучення моторики, секреції і всмоктування регулюються складною системою нервових і гуморальних механізмів. Виділяють три основні механізми регуляції травного апарату: центральний рефлекторний, гуморальний і локальний. Центральні рефлекторні впливи в більшій мірі виражені у верхній частині травного тракту. У міру віддалення від ротової порожнини їх участь знижується, проте зростає роль гуморальних механізмів. Особливо виражений цей вплив на діяльність шлунку, дванадцятипалої кишки, підшлункової залози, жовчеутворення і жовчевиділення. У тонкій і особливо товстій кишці виявляються переважно локальні механізми регуляції (за рахунок механічних і хімічних роздратувань).
Велику роль в гуморальній регуляції травними функціями грають гастроінтестінальні гормони. Ці речовини продукуються ендокринними клітками слизової оболонки шлунку, дванадцятипалої кишки, підшлункової залози і є пептидами і амінами. Гастроінтестінальні гормони роблять регуляторні впливи на клітини-мішені різними способами: ендокринним (доставляються до органів-мішеней загальним і регіональним кровотоком) і паракринним (дифундують через інтерстиціальну тканину до поряд або близько розташованої клітини).
Деякі з цих речовин продукуються нервовими клітинами і виконують роль нейротрансмітерів. Гастроінтестінальні гормони беруть участь в регуляції секреції, моторики, всмоктування, трофіки, вивільнення інших регуляторних пептидів, а також надають загальні ефекти: зміни в обміні речовин, діяльності серцево-судинної і ендокринної систем, харчовій поведінці.
16 січня 1902 р. Bayliss і Starling показали, що навіть після перерізання всіх нервових зв'язків між органами введення кислоти в тонкий кишечник стимулює секрецію підшлункової залози. Зробивши правильний висновок щодо можливої природи цього «ненервового» механізму, вони приготували екстракт слизистої оболонки тонкого кишечника і показали, що при внутрішньовенному введенні він стимулює панкреатичну секрецію, тоді як при введенні екстракту товстого кишечника цього ефекту не спостерігається. Bayliss і Starling зрозуміли, що вони відкрили не тільки нову речовину – секретин, але і ввели нове поняття про регуляцію діяльності організму за допомогою «хімічної інформації з крові», тобто гормонами. Таким чином народилася ендокринологія, зокрема, ендокринологія травлення. В результаті дослідження неочищених екстрактів, крім секретину, були виділені і хімічно охарактеризовані наступні пептиди: гастрин – Edkins, холецистокінін – Ivy, речовина Р – Euler і Gaddum, панкреозимін (пізніше була виявлена його ідентичність холецистокініну) – Harper, мотилін – Brown, шлунковий інгібіторний пептид (GIP – gastric inhibitory peptide) – Brown, вазоактивний кишковий пептид (VIP – vasoactive intestinal peptide) – Said і Mutt. У 1964 р. Gregory і співробітники представили амінокислотну послідовність гастрину, а потім з'явилися повідомлення про послідовність амінокислот в молекулах секретину (Mutt, 1970), холецистокініну (Mutt, 1971), речовини Р (Chang, 1973), GIP (Brown, 1971), мотиліну (Brown, 1973) і VIP (Mutt, 1974). На підставі гомологічної послідовності амінокислот гастрин і холецистокінін були віднесені до одного хімічного сімейства, а секретин, GIP, VIP і панкреатичний глюкагон – до іншого.
З появою радіоімунологічних методів стало можливим виявлення клітин, що продукують і накопичують різні пептиди. У 1968 р. McGuigan ідентифікував гастриннакопичуючі або G-клітки в слизовій оболонці антрального відділу шлунку. Починаючи з цього часу, Pearse, Polak, Solcia знайшли клітини, які реагують з антитілами до кожного з пептидів, екстрагованих з кишечника. Виявилося, що для кожного пептиду є окремі клітини, що продукують і накопичують цей пептид, причому ці клітини певним чином розподілені по довжині кишечника: одні – в обмежених ділянках, інші – на всьому його протязі. Було також показано, що не тільки кишечник, але і інші органи містять клітини, що реагують з антитілами до кишкових пептидів; і навпаки, в кишечнику є клітини, які реагують з антитілами до пептидів, виділених з інших органів (глюкагону підшлункової залози, бомбезину з шкіри жаби, соматостатину і нейротензину гіпоталамуса; у головному мозку і в кишечнику виявляються речовина Р (Euler і Gaddum, 1931), гастрин, VIP, енкефалін).
Гастроінтестінальні гормони, таким чином, в даний час розглядаються як частина єдиної системи гуморальної регуляції організму, здійснюваною єдиною системою клітин хімічної інформації, в якій одні і ті ж або схожі пептиди або аміни можуть використовуватися для нейрокринной, паракринной і ендокринної передачі.
II. Характеристика ендокринних клітин шлунково-кишкового тракту.
Велику роль в розвитку вчення про інтестінальні гормони зіграли роботи А. Pearse (1968-1972), присвячені своєрідній системі клітин, названої APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). Ці клітини (апудоцити) мають загальну цитохімічну характеристику, пов'язану з синтезом, накопиченням, секрецією поліпептидів і амінів і характеризуються, в першу чергу, високим вмістом амінів, здібністю до засвоєння (Uptake) попередників (Precursor) амінів з навколишнього середовища і наявністю ферменту декарбоксилази (Decarboxylase). Ембріологічні дослідження дозволили припустити, що первинні клітини системи APUD походять з нервового гребінця і повторно упроваджуються до відповідних органів – передню частку гіпофіза, щитовидну залозу, шлунково-кишковий тракт і бронхіальну систему.
Ендокриноподібні клітини, розкидані серед епітеліальних клітин слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, багато в чому відрізняються від клітин, сконцентрованих в ендокринних залозах. На відміну від останніх, ці клітини не мають ніяких спеціальних або переважних взаємостосунків з капілярами, а нездатність шлункових А-клітин реагувати на стимулятори, що активізують А-клітин підшлункової залози, свідчить також і про відмінність в їх іннервації. Більшість ендокриноподібних клітин слизової оболонки пілоричної частини шлунку і тонкого кишечника безпосередньо контактує з просвітом своїм рецепторним полюсом, в якому знаходяться також супрануклеарний пластинчастий комплекс Гольджі і базальні секреторні гранули (діаметром 100-300 нм), тобто видно чітку морфологічну полярність. Вміст просвіту шлунково-кишкового тракту може служити для цих клітин джерелом інформації про кількість, природу, стан їжі і продуктів її переварення. У слизовій оболонці дна шлунку ендокринні клітини не стикаються з вмістом просвіту і тому не реагують на стимулятори, активні відносно ендокринних клітин пілоричного відділу. Секреторні гранули виділяються на базальній поверхні апудоцита або уздовж нижньої частини його бічної поверхні. Виділенню секреторних продуктів в просвіт шлунково-кишкового тракту перешкоджає той факт, що інтерстиціальні простори і канальці (утворені розміщеними над базальною пластинкою клітинами), через які здійснюються місцеві ендокринно-екзокринні, а також міжендокринні кореляції, у верхній (юксталюмінальній) частині бічної поверхні епітеліальних клітин закриті сполучними комплексами. Активні пептиди і аміни, що виділяються ендокриноподібними клітинами, можуть, не поступаючи в кров (не здійснюючи істинно ендокринного впливу), взаємодіяти з деякими мішенями, зокрема з нервовими закінченнями, гладком'язовими клітинами, стінкою судин, здійснюючи місцеву (паракринную) регуляцію. Загальними характеристиками кліток APUD також є:
1) флюрогенні аміни (катехоламіни, 5-гидрокситриптамін), засвоєння попередників амінів (ДОФА), декарбоксилювання амінокислот;
2) бічні ланцюги карбоксильних груп (маскована метахромазія);
3) аргірофілія;
4) б-гліцерофосфатдегідрогенази, неспецифічні естерази, холінестерази;
5) специфічна імунофлюоресценсія.
В даний час використовується класифікація ендокриноподібних клітин, прийнята на Міжнародному симпозіумі по гастродуоденальній патофізіології в Болоньї в березні 1973 р. Ця класифікація передбачає виділення в шлунку 6 типів ендокринних клітин: ЄС – ентерохромафінні, G – виробляють гастрин (і незначна кількість АКТГ), ECL (ентерохромафіноподібні), А-подібні (що нагадують А-клітини підшлункової залози, які виробляють глюкагон), D і D1; у тонкій кишці – ЄС, S (виробляють секретин), EG – виробляють ентероглюкагон, G, I, D, D1. Подальші дослідження дозволили довести число клітин, що належать до APUD, до 36, з яких 18 безумовно є похідними нейральної або спеціалізованої (placodal) ектодерми (А. Pearse, T. Takor Takor, 1976) (джерело інших 18 залишається невідомим), що свідчить про те, що клітини APUD є третім підрозділом нервової системи (крім соматичного і автономного).[1] Один з пізніших варіантів класифікації ендокринних клітин кишечника (Varese, 1977), приведений в наступній таблиці:
Підшлункова залоза | шлунок | Тонкий кишечник | Товстий кишечник | Продукт, передбачуваний або встановлений
Окисляюча частина | Пілорична частина | Верхній відділ | Нижній відділ
Р | Р | Р | Р | Р | Р | Бомбезін? дофамін? речовина Р - ЕС1
ЄС | ЄС | ЄС | ЕС1-2 | ЄС | ЄС | 5ГТ, мотилін – ЕС2, інші?
D1 | D1 | D1 | D1 | D1 | D1 | VIP або VIP-подібний пептид
F | (F) | F | (F) | F | F | Панкреатичний пептид
D | D | D | D | (D) | (D) | Соматостатин
B | Інсулін
А | А | (?) | Глюкагон
(X) | X | (X) | Невідомий
ECL | Не або 5ГТ, пептид?
(G) | G | (G) | Гастрин
S | (S) | Секретин
I | I | Холецистокінін
До | До | GIP
(N) | N | Нейротензин
( ) = лише невелика кількість клітин, або тільки на стадії плоду
Великий інтерес представляє проблема апудом – поразок кліток системи APUD типу гіперплазії або неоплазії (аденоми, аденоматозна гіперплазія, карциноїд, карцинома). В даний час цитологічне вивчення пухлин з ендокриноподібних клітин кишечника або пухлин APUD в цілому не завершено.
Карциноїдні пухлини і карциноми клітин системи APUD травного тракту є часто атипічними, поволі ростуть. Апудоми секретують гуморальні чинники, як і їх праклітини. Секреторна здатність кліток системи APUD велика і вельми варіабельна як в якісному, так і в кількісному відношенні. Злоякісні апудоми можуть продукувати незвичайні гормони, що мають інші властивості, ніж нормальні гормони. Нерідко пухлини синтезують декілька гормонів, що походять з клітин різних типів, що свідчить про спорідненість APUD-кліток і продукованих ними гормонів. Проте з клінічної точки зору картина найчастіше визначається впливом одного гормону, інші визначаються біохімічно або ж вступають в стадії, що далеко зайшла, захворювання. Індивідуальні апудоми описуються по чинниках, що виділяються ними: інсулінома, глюкагонома, гастринома, віпома і т.д. Якщо апудоми секретують ряд чинників, їх назва виявляється складнішою, наприклад, апудоми, які секретують АКТГ (МСГ, гастрин).
За наявності тієї або іншої апудоми в організмі виникає надлишок активності продукованого її клітинами гормону, що приводить до розвитку певного синдрому: гастринома – синдром Золлінгера-Еллісона, віпома – Вернера-Моррісона, апудома, продукуюча АКТГ – синдром Кушинга, АДГ – Швартца-Бартеру і т.д.
Проблема діагностики апудом достатньо складна. Нижче приводиться контрольний список клінічних станів, характерних для різних апудом, що походять з травного тракту.
Клінічний стан | Можлива апудома
Хвороба виразки (пептична) | Паратиреоїдна аденома Гастринома
Діарея | Карциноїдна пухлина Віпома Гастринома Медулярна карцинома
Обстипація | Паратиреоїдна аденома Ентероглюкагонома
Гіпоглікемія | Інсулінома
Гіперглікемія | Глюкагонома Ентероглюкагонома Гастринома Кортікотрофінома Феохромоцитома
Гіпокаліємія | Віпома
Ацидоз | Ектопічна кортікотрофінома
Мігруючий дерматит | Глюкагонома
III.Характеристика гастроінтестінальних гормонів.
Практично всі гастроінтестінальні пептиди характеризуються множинністю (гетерогенністю) своїх структурних форм, циркулюючих в кровоносному руслі. Вони складаються з фрагментів з різною довжиною поліпептидного ланцюжка білків-попередників (прагормонів). У найбільш вивченій ситуації з гастрином показано, що обидві його основні структурні форми (Г-17 і Г-34) виявляються в одній і тій же інкреторній клітині, обидва виділяються в кров і обидва біологічно активні, хоча і різною мірою. «Період напівжиття» для всіх гастроінтестінальних гормонів вимірюється хвилинами. Продукти елімінації з сечею більшості шлунково-кишкових гормонів біологічно неактивні (виключенням є урохолецистокінін, дія якого на ізольований жовчний міхур морської свинки аналогічно ефекту циркулюючого в крові холецистокініна-панкреозиміна). Нижче приведена характеристика основних гастроінтестінальних гормонів.
Гастрін. Синтезується G-клітинами, розташованими в слизовій оболонці антральної частини шлунку (у середній зоні пілоричних залоз) і в криптах, ворсинках, брунерових залоз дванадцятипалої кишки. Антральні G-клітини утворюють переважно 17-амінокислотну молекулу гастрину, біологічно найактивнішу, а дуоденальний гастрин у людини – це головним чином Г-34 з його значно меншим, ніж у Г-17 біологічним ефектом. Ще дві молекулярні форми гастрина (Г-13 і гастрин з числом амінокислотних груп більше 34) синтезуються G-клітинами в невеликих кількостях і істотного фізіологічного значення не мають.
У катаболізмі гастрину значну роль виконують тонка кишка і нирки, істотно менше значення для деградації натурального гастрина має печінка. Разом з основним типом дії гастрину на секреторну активність шлунку – шляхом прямого стимулювання обкладочних і головних клітин після скріплення з їх рецепторами – останніми роками обговорюється опосередкований центральною нервовою системою вплив гастрину на функції шлунку. Практично всі дослідники не сумніваються в превалючій ролі ендокринного типу механізму дії гастрину, тобто прямого впливу синтезованого G-клітинами і поступів в кров гастрину на тканині-мішені (шлунок, підшлункову залозу). Підвищення інтрагастрального рН – фізіологічний стимул інкреції гастрину.
Гастрин і його синтетичний пентапептид (пентагастрин, відтворюючий по суті всі ефекти антрального гормону) значно підсилюють функціональну активність маси обкладочних і головних кліток фундальної слизової оболонки, викликають залежний від швидкості інкреції ендогенного гормону або дози введеного ззовні гастрину (пентагастрину) приріст дебіта соляної кислоти і пепсину. Оскільки кровопостачання слизової оболонки шлунку в істотній мірі забезпечує її функціональну активність, слід зазначити виявлене не тільки в дослідах на тваринах, але і в дослідженнях у людини закономірне посилення пентагастрином кровотоку у фундальній частині слизової оболонки шлунку.
Гастртн і пентагастрин підвищують у людини включення 3Н-тимидина в ДНК-синтезуючі епітеліальні клітини слизової оболонки шлунку, що указує на реальний трофічний вплив антрального гормону на цю слизову оболонку. Показане посилення надходження простагландину Е2 в шлунковий сік як у тварин, так і у людини після введення гастрину або пентагастрину. Цей факт доповнює відомості про трофічну дію гастрину на слизисту шлунку, оскільки простагландини володіють цитопротекторними властивостями по відношенню до гастродуоденальної слизової оболонки.
Гастрин і пентагастрин підвищують тонус нижньостравохідного сфінктера, підсилюючи бар'єрну функцію цієї перешкоди для шлунково-стравохідної занедбаності.
Був показаний трофічний вплив гастрину на екзокринну тканину підшлункової залози. При внутрішньовенному введенні гастрину і пентагастрину тваринам і людині наголошується значне підвищення концентрації і дебіта панкреатичних бікарбонатів і ферментів. Крім того, описане потенціювання гастрином, стимулюючої дії панкреозиміну на секрецію панкреатичних ферментів і секретину – на панкреатичне бікарбонатовиділення.
За даними Дніпропетровського НДІ гастроентерології (1977) гастрин і пентагастрин (а також секретин і панкреозимін) володіють анальгетичною і антиастенічною морфіноподібною дією при захворюваннях органів травлення, що продовжується від 5 г до 2-3 діб після внутрішньовенного, внутрішньом'язового, інтраназального або сублінгвального введення препарату.
При гіпергастринемії (гастринома і антральна гіперплазія G-клітин) розвивається синдром Золлінгера-Еллісона, що включає як основні ознаки небетаклітинну пухлину острівців Лангерганса підшлункової залози, різке збільшення секреції шлунком соляної кислоти, діарею (обумовлену утворенням в дванадцятипалій кишці кислого середовища, несприятливого для дії панкреатичних і кишкових ферментів; інгібіторним впливом гастрину на всмоктування в тонкій кишці води і солей; шлунковою метаплазією в слизовій оболонці тонкої кишки) і важкої течії множинні гастродуоденальні (у третині випадків – еюнальні) виразки, які часто ускладнюються геморагіями, перфорацією, пенетрацією до сусідніх органів, схильних до рецидивування після операції резекції шлунку.
Порушення інкреції гастрину наголошується при хронічному гастриті, хронічному дуоденіті, хвороби виразки шлунку і дванадцятипалої кишки, демпінг-синдромі і деяких інших захворюваннях шлунково-кишкового тракту.
Секретин. Одноланцюговий поліпептид, що складається з 27 амінокислот, розташування 14 з яких аналогічно глюкагону. Молекулярна маса секретину – 3035. На відміну від інших гастроінтестінальних гормонів, біологічною активністю володіє лише нативна молекула секретину, фрагменти молекули біологічно неактивні. У людини найбільша кількість секретину виробляється в S-клітинах дванадцятипалої кишки, в меншій мірі синтезується він такими ж клітинами, локалізованими в порожній кишці і антральному відділі шлунку. Фізіологічним стимулом інкреції секретину є зниження рН в порожнині дванадцятипалої кишки менше 4,5, що спостерігається після інтрадуоденального надходження шлункового соку. Глюкоза, жири і білки інкрецію секретину не стимулюють. Для секретину строго доведений ендокринний тип дії, найбільш специфічні рецептори його – в клітинах дрібних проток екзокринної тканини підшлункової залози.
Основна дія секретину – збільшення об'єму рідкої частини панкреатичного секрету, концентрації і кількості бікарбонатів в ньому, що спостерігається у людини вже через 2-3 хвилини після внутрішньовенної ін'єкції або початку внутрішньовенної інфузії секретину. Слідством є збільшення інтрадуоденального рН – створення лужного оптимуму для активності панкреатичних ферментів.
Секретин не є адекватним збудником панкреатичного ферментовиділення, проте сприяє «вимиванню» ферментів, що накопичилися в панкреатичних протоках, рясним рідким панкреатичним секретом.
Серед інших ефектів секретину:
деяке стимулювання інкреції інсуліну в-клітинами острівної тканини підшлункової залози;
закономірне гальмування секреції соляної кислоти і посилення виділення пепсиногену у складі шлункового соку;
посилення виділення глікопротеїдів шлункового слизу;
зниження внутрішньопорожнинного тиску в шлунку, уповільнення евакуації шлункового соку в дванадцятипалу кишку;
підвищення тонусу пілоричного і кардіального сфінктерів;
збільшення жовчевидільної активності гепатоцитів (холеретичний ефект);
потенціювання стимулюючої дії панкреозиміну на скорочення гладкої мускулатури жовчного міхура;
інгибування моторики тонкого кишечника і абсорбції води і натрію в кишечнику;
стимуляція моторики товстого кишечника;
зниження рівня гастринемії (парадоксальний ефект секретину у вигляді підвищення ще більш початково збільшеної гастринемії – одна з найважливіших діагностичних ознак синдрому Золлінгера-Еллісона).
Доведений ряд ефектів секретину у людини, що виходять за рамки впливів на органи травлення. Так, секретин підсилює вироблення прищитовидними залозами паратгормону, підсилює ниркову гемодинаміку і проявляє властивості діуретика, впливає на газовий склад крові, підвищуючи парціальний тиск кисню, стимулює ліполіз.
Порушення інкреції секретину виконує роль в патогенезі хвороби виразки дванадцятипалої кишки і хронічного дуоденіта.
Холецистокінін-панкреозимін (ХКП). Ще в 1928 р. Айві (Ivy) і Олдберг (Oldberg) позначили терміном «холецистокінін» той, що екстрагується із слизистої оболонки кишечника гормональний чинник, що викликає скорочення жовчного міхура. Через 15 років Харпер (Harper) і Рейпер (Raper) повідомили про стимулювання екстрактом з тонкокишечної слизової оболонки секреції панкреатичних ферментів і назвали відповідальний за цей ефект гормон панкреозиміном. Класичні дослідження по очищенню препаратів холецистокініну і панкреозиміну, проведені в 1964 р. (Jorpes, Mutt), виявили структурну ідентичність їх: це привело до позначення «холецистокінін-панкреозимін».
Гормон знайдений в інкреторних I-клітинах дуоденальної, єюнальної і, значно в меншій мірі, ілеальної слизової оболонки, закономірно виявляється і головному мозку. Його молекула складається з 33 амінокислот. Подальшою дією трипсину на цю молекулу був одержаний СООН-термінальний октапептид ХКП, володіючий активною дією на м'яз жовчного міхура і панкреатичну секрецію ферментів. Нейротрансмітерна роль ХКП вивчена значно менше, ніж ефекти гормонального типу (є дані про роль ХКП в регуляції апетиту).
Провідними ефектами ХКП є могутнє посилення моторики жовчного міхура і значне стимулювання панкреатичної секреції ферментів. Синхронне з скороченням жовчного міхура розслаблення сфінктера Одді сприяє після введення ХКП внутрішньовенно або інтрадуоденального введення реалізаторів інкреції ендогенного ХКП (жирові і пептидні компоненти їжі, а також жовчні кислоти) надходженню жовчі в дванадцятипалу кишку. Туди ж виділяються стимулюючі ендогенним або екзогенним ХКП панкреатичні ферменти, створюються оптимальні умови для розщеплювання харчових продуктів.
Не впливаючи сам по собі на панкреатичне виділення бікарбонатів, ХКП у людини потенціює (хоча і помірно) специфічну стимулюючу дію секретину на цей процес. Будучи одним з головних медіаторів функціонування «ентеропанкреатичної осі», ХКП підвищує інкрецію підшлунковою залозою інсуліну і панкреатичного поліпептиду.
Гастротропні ефекти ХКП не у всьому співпадають з дією секретину. Виділення соляної кислоти, внутрішньошлунковий тиск і швидкість спорожнення шлунку обидва кишкові гормони однотипно знижують. Вміст пепсину в шлунковому соку ХКП, на відміну від секретину, зменшує. На тонус кардіального сфінктера секретин впливає, як наголошувалося вище, стимулюванням, а ХКП розслабляє м'яз цього сфінктера, знижуючи тонус його.
Порушення інкреції ХКП і секретину (наприклад, при атрофічному дуоденіті) приводить до розвитку синдрому інкреторної дуоденальної недостатності («хвороба дуоденальної недостатності», «дисгормональна травна астенія», «інтестінальна ендокринопатія»), що характеризується зменшенням інтрадуоденального виділення панкреатичних ферментів і бікарбонатів, а також зниженням моторної активності жовчного міхура і жовчовивідних шляхів, у зв'язку з чим з'являється наступний симптомокомплекс: пов'язані з їдою загальна слабкість, пітливість, підвищене відчуття голоду, діарея, зміни настрою і дратівливість, неприємні відчуття у області серця, гіперемія особи після їжі, тахікардія і лабільність серцевої діяльності, артеріального тиску.
Мотилін. Гормональний поліпептид, що складається з 22 амінокислотних залишків, був виділений в 1978 р. з дуоденальної слизової оболонки, біосинтез його пов'язаний з одним з типів ентерохромафінних клітин (ЕС2). У людини інкреція мотиліну стимулюється жирами, а перорально або інтрадуоденально введена глюкоза гальмує виділення гормону. Одержані дані про посилення інкреції мотиліну розтягуванням шлунку, а також після ацидифікації дванадцятипалої кишки.
Єдиною доведеною функцією мотиліну є регулювання ним шлунково-кишкової моторики шляхом безпосередньої дії поліпептиду на стимулюючі рецептори в/на м'язових клітинах. Мотилін збільшує тонус нижньостравохідного сфінктера, прискорює спорожнення шлунку і підсилює скоротливу активність товстого кишечника.
У літературі відображені одиничні дослідження (S. Konturek) про вплив мотиліну на секрецію соляної кислоти і пепсину. Мотилін викликає залежне від доз підвищення базальної секреції соляної кислоти і пепсину, секреції підшлунковою залозою бікарбонатів; при введенні постійної дози мотиліну на фоні стимуляції пентагастрином, гістаміном або пептоном мотилін, навпаки, гальмує секрецію соляної кислоти і пепсину і секрецію панкреатичних бікарбонатів, стимулюючу секретином. Вважається, що, оскільки мотилін вивільняється при підкисленні дванадцятипалої кишки, він залучається до механізму, діючого по типу зворотного зв'язку, контролюючого шлункову і панкреатичну секрецію.
Гастроінгибіторний пептид (ГІП, GIP). Гормональний поліпептид з 43 амінокислотними залишками, молекулярною масою близько 5100. Переважна більшість синтезуючих ГІП ендокринних клітин (К-клітин) локалізована в дванадцятипалій і початковому відділі порожньої кишок у людини. Жири і вуглеводи їжі – основний фізіологічний стимул інкреції ГІП.
Вперше виділений по ознаці гальмування шлункової секреції соляної кислоти у собак і у людини (Pederson, Brown, 1972), гормон одержав назву гастроінгібіторного. У подальшому було з'ясовано, що це не єдиний і не основний його фізіологічний ефект. Найбільш істотне посилення ним інкреції інсуліну (тому абревіатура «ГІП» іноді розшифровується як «глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид»). Відомо, що швидкість і ступінь інкреції інсуліну більше у разі надходження глюкози в кишечник, ніж після внутрішньовенного введення глюкози. ГІП – головний гуморальний чинник, відповідальний за цей так званий інкретиновий ефект. Крім того, ГІП стимулює вивільнення іммунореактивного глюкагона. Таким чином ГІП виконує роль в патогенезі цукрового діабету. Також збільшення рівня ГІП може бути частково причиною пізньої гіпоглікемії у деяких хворих з демпінг-синдромом.
ГІП гальмує секрецію соляної кислоти шлунку, стимульовану пентагастрином, гастрином, інсуліном, гістаміном і їдою, а також секрецію пепсину. Є дані про посилення секреції в клубовій кишці і порожній кишці під дією ГІП, а також про гальмування моторики шлунку у області дна шлунку і його антрального відділу.
Рівень ГІП виявляється підвищеним у хворих хронічним панкреатитом, при деяких формах ожиріння, пов'язаних з гіперінсулінізмом. Дефіцит ГІП в патологічних умовах спостерігається при целіакії.
Ентероглюкагон. Створюючі кишковий глюкагон ендокринні клітини (EG) відносяться, на відміну від б-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози (виробляючих панкреатичний глюкагон), до відкритого типу: їх ворсинки обернуті в просвіт кишки. Контакт з розчинами глюкози, особливо гіперосмолярними, є наймогутнішим стимулятором для інкреції цими клітинами ентероглюкагона. Слабкіше, ніж глюкоза, підсилюють інкрецію ентероглюкагону інші моносахариди – фруктоза, манноза, ксилоза. Показане посилення інкреції ентероглюкагону також поступаючими в порожнину кишечника естеріфікованими тригліцеридами. Якщо всі раніше розглянуті гормони синтезуються в проксимальному відділі кишечника (дванадцятипалій і порожній кишках) і лише в незначному ступені – в клубовій кишці, то ентероглюкагон – «дистальний кишковий гормон», він утворюється майже виключно в апудоцитах, локалізованих в слизовій оболонці клубової кишки (небагато ентероглюкагону виявляється в єюнальній слизовій і в ілеальному сегменті і початковому відділі товстої кишки). Гормон, що поступив в кров, по своїх метаболічних ефектах близький до панкреатичного глюкагону і сприяє посиленню глюконеогенезу в печінці.
Панкреатичний поліпептид. Складається з 36 амінокислотних залишків, має молекулярну масу 4200.[1] У людини цей гормональний пептид виявляється тільки в підшлунковій залозі – ендокринних клітинах (F), розташованих і в острівцях Лангерганса, і в екзокринній тканині залози (79% всієї кількості гормону утворюється інкреторними клітинами зони острівців Лангерганса, 19% - в зоні ацинарної тканини і 2% - в дрібних протоках). Переважна більшість клітин, що синтезують панкреатичний поліпептид, розташована у області головки підшлункової залози.[2] З віком вміст панкреатичного поліпептиду в крові людини збільшується.[1] Найбільшою мірою підсилюють з харчових продуктів інкрецію панкреатичного поліпептиду білки. З гастроінтестінальних гормонів найбільшою дією, що підсилює інкрецію панкреатичного поліпептиду, володіє холецистокінін-панкреозимін.
Панкреатичний поліпептид гальмує зовнішню секрецію підшлункової залози: після початку внутрішньовенної інфузії панкреатичного поліпептиду у здорових людей наголошується зменшення об'єму панкреатичної секреції, концентрацій і загальної кількості трипсину в дуоденальному аспіраті, а також зниження вмісту білірубіну і жовчі в ньому. Знижує панкреатичний поліпептид не тільки базальне, але і стимулює ХКП панкреатичне ферментовиділення (що є одним з прикладів дії механізму зворотного зв'язку, якщо взяти до уваги вищеописаний факт стимуляції інкреції панкреатичного поліпептиду холецистокініном-пнкреозиміном), а також стимулююче секретином жовчевиділення. На стимулюючу секретином панкреатичну секрецію панкреатичний поліпептид надає двояку дію: стимулює при малих дозах секретина і гальмує при високих.
J. Polak (1976) вказав на те, що у багатьох хворих з апудомами підшлункової залози спостерігається підвищення рівня панкреатичного поліпептиду в крові, що може використовуватися в діагностиці панкреатичних апудом і оцінці реакцій цих пухлин на лікування.
Вазоактивний інтестінальний пептид (ВІП, VIP). Складається з 28 амінокислот. Основна частина цього регуляторного пептиду виділяється пептидергічними нервовими закінченнями нервових гангліїв і сплетень (субмукозного – Мейснеровського, і м'язового – Ауербаховського) травного тракту (переважно – в зоні товстої кишки). В той же час з усією певністю доведена інкреція вазоактивного інтестінального пептиду специфічними ендокринними клітинами (D1), розташованими не тільки в дуоденальній слизовій оболонці (звідки ВІП вперше був витягнутий), але і в дистальніших відділах кишечника, а також в підшлунковій залозі. Значна кількість ВІП синтезується за межами травної системи, в головному мозку. Показана наявність мембранних рецепторів ВІП в гепатоцитах, ацинарних клітинах підшлункової залози, епітеліальних клітинах кишкової слизової оболонки. ВІП швидко інактивується, термін «напівжиття» гормону в крові вимірюється двома хвилинами. Важливу роль в процесах його деградації виконує печінка. Стимулами для інкреції ВІП ендокринними кишковими клітинами є інтрадуоденальне вливання людині розчинів соляної кислоти, розтягування кишечника.
Ефекти ВІП можуть бути представлені таким чином:
Судинорозширювальна дія з артеріальною гіпотензією і помірним інотропним впливом на міокард.
Бронхорозширюючий вплив з посиленням легеневої вентиляції.
Розслаблення м'яза нижньостравохідного сфінктера і м'яза фундальної частини шлунку.
Помірне гальмування секреції соляної кислоти і пепсину.
Секретиноподібна дія на зовнішню панкреатичну секрецію (збільшення рідкої частини панкреатичного секрету і вмісту бікарбонатів в ньому).
Прискорення жовчевиділення – холеретичий ефект.
Помірне гальмування стимулюючого ХКП скорочення жовчного міхура.
Гальмування процесів всмоктування в тонкій кишці води.
Розслаблення м'яза товстої кишки.
Посилення інкреції інсуліну, глюкагону і соматостатіну.
Збудження нейронів кортикального шару головного мозку і нейронів спинного мозку.
У реальних фізіологічних умовах пептидергічна (ВІП-ергічна) іннервація кишечника і інкреторна активність локалізованих в слизовій оболонці кишечника і підшлунковій залозі D1-клітин виявляються різною мірою залежно від складу їжі, що поступила, рівня функціональної активності органів травлення і узгоджуються в часі і вираженості з активністю інших клітин, що виділяють гастроінтестінальні регуляторні пептиди. Цей складний функціональний взаємозв'язок є наочним прикладом синхронних і послідовних реакцій адаптації системи травлення, в яких посередниками служать шлунково-кишкові і панкреатичні гормони, а також нейротрансмітери. Стосовно ВІП нейротрансмітерний спосіб дії виражений у людини набагато більше, ніж чисто гормональний.
При утворенні в організмі віпоми (острівковоклітинної пухлини, що продукує ВІП) розвивається синдром Вернера-Моррісона, описаний в 1958 р. як «панкреатична холера» (синонімом є абревіатура WDHA – по початкових буквах англійських слів, що характеризують основні ознаки захворювання: водна діарея, гіпокаліємія, ахлоргідрія). Якщо у випадках проносу у хворих на синдром Золлінгера-Еллісона випорожнення, як правило, з більшою або меншою домішкою жиру унаслідок інактівації кислотою панкреатичної ліпази в дуодено-єюнальному вмісті, то у хворих на синдром Вернера-Моррісона характерна чисто водна діарея без домішки жиру. Основою цієї масивної водної діареї і вторинної по відношенню до неї важкою гіпокаліємії є порушення всмоктування в тонкій кишці води і електролітів.
ВІП може виділятися в підвищених кількостях з пептидергічних нервових закінчень в деяких випадках пухлин нервової тканини типу гангліоневроми, що клінічно протікає з синдромом водної діареї і вимагає диференціації з панкреатичним синдромом Вернера-Моррісона.
Соматостатін (GHIF – growth hormone inhibiting factor, SRIF – somatotropin-release inhibiting factor). Поліпептид, що складається з 14 амінокислот. Концентрація соматостатину в острівцях Лангерганса підшлункової залози перевищують рівень його в тканинах гіпоталамічної зони головного мозку, з яких він вперше був екстрагований (1973, P. Brazeau). Багато соматостатину також в антральній слизовій оболонці шлунку, істотно менше – в кишковій слизистій оболонці. В цілому 3/4 всього іммунореактивного соматостатину виробляється розташованими в органах травлення D-клітинами, решта кількості виробляється в головному мозку. На відміну від інших поліпептідних гормонів, молекула-попередник соматостатину володіє певною біологічною активністю, яка в той же час у багато разів менш виражена, ніж у молекули гормону. Термін «напівжиття» гормону в крові вимірюється 3-4 хвилинами.
Можна виділити наступні сторони дії соматостатину у людини:
Гальмування базальної і стимульованої інкреції соматотропного гормону.
Гальмування інкреції пролактину і АКТГ.
Гальмування базальної і стимульованої інкреції інсуліну, глюкагону і панкреатичного поліпептиду шляхом прямого впливу на клітини підшлункової залози.
Гальмування інкреції всіх вивчених шлунково-кишкових гормонів: гастрину, секретину, ХКП, ГІП, ВІП, мотиліну і ентероглюкагону.
Гальмування інкреції кальцитоніну.
Гальмування виділення нирками реніну.
Гальмування шлункової секреції соляної кислоти і пепсину, секреції панкреатичних бікарбонатів і ферментів.
Гальмування гастродуоденальної і біліарної моторики.
Паракринні ефекти соматостатину безпосередньо в зоні його інкреції (переважно в антральному відділі шлунку і в підшлунковій залозі) доведені з усією певністю, але значно поступаються по своїй питомій вазі ендокринним впливам гормону – дії на органи і тканини після всмоктування в кров.
Список використаної літератури
Гастроинтестинальные гормоны: научный обзор. – под. ред. проф. В. В. Меньшикова. Москва, 1978. – 123 с.
Геллер Л. И. – Основы клинической эндокринологии системы пищеварения. Владивосток: Издательство Дальневосточного университета, 1988. – 152 с.
Геллер Л. И., Глинская Т. П., Петренко В. Ф. – Кишечные гормоны при болезнях органов пищеварения (под. ред. проф. Л. И. Геллера). Хабаровск, 1977. – 107 с.
Данилов Р. К., Клишов А. А., Боровая Т. Г. – Гистология человека в мультимедиа – версия 2.13. СПб.: ЭЛБИ, 2003.
Желудочно-кишечные гормоны и патология пищеварительной системы: Пер. с англ./ Под ред. М. Гроссмана.- М.: Медицина, 1981. – 272 с.
Курцин И. Т. – Гормоны пищеварительной системы. Ленинград, 1962. – 308 с.
Лекции проф. Г. Е. Данилова по физиологии пищеварения и физиологии эндокринной системы.
Частная гистология. Учебно-методическое пособие. – Составители: Г. В. Шумихина, Ю. Г. Васильев, А. А. Соловьев, В. М. Кузнецова, С. А. Соболевский, Т. Г. Глушкова, И. В. Титова, С. В. Кутявина. Ижевск, 2001. – 90 с.