АРОМАТИЧЕСКОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ
Механизмы
За прошедшие три десятилетия и после этапного обзора Бан-нета и Залера [1] химики-органики признали, что ароматиче-ские соединения могут легко вступать не только в реакции электрофильного замещения, но и в реакции нуклеофильного замещения. Механизмы этих реакций весьма разнообразны и определяются природой ароматической части молекулы, нук-. леофила и условиями проведения реакций.
В общем случае механизмы ароматического нуклеофильного замещения могут быть представлены схемой 1.1. Интермедиа 1—4 после одной или нескольких промежуточных стадий дают продукты заме-щения Гсм. реакцию (5)1 [2, 3]. механизмы ароматического нуклеофильного замещения могут быть представлены схемой 1.1. Интермедиа™ 1—4 после одной или нескольких промежуточных стадий дают продукты заме-щения Гсм. реакцию (5)1 [2, 3].
Ароматические субстраты, в которых азот вы-ступает как уходящая группа, такие, как диазониевые соли, являются единственными соединениями, способными образовы-вать арил-катионы 1. Действительно, установлено, что только 5 реагирует по этому механизму [реакция (6)1 [4, 5].
В сильноосновных растворах образуются арил-карбанионы 2, которые предшествуют интермедиатам аринового типа. Однако дегидробензолы могут образовываться и некоторыми другими путями, не через карбанионные интермедиаты. Реак-ции с участием промежуточных соединений аринового типа имеют тот недостаток, что в результате получается более од-ного продукта [реакции (7 и 8)]. Однако преимущество рас-сматриваемых процессов заключается в достаточной общности по отношению к заместителю в ароматическом ядре: такой ме-ханизм нуклеофильного замещения наблюдался для субстра-тов, имеющих как электроноакцепторные, так и электронодо-норные заместители [6—8].
Для субстратов, содержащих электроноакцепторные груп-пы, наиболее распространенный механизм включает образова-ние -комплекса типа 3.
Большинство исследований выполнено на" субстратах, со-держащих по крайней мере одну активирующую группу; для неактивированных субстратов механизм может оказаться иным. При изучении реакции неактивированных арилгалогенидов с амид-ионом в жидком аммиаке Баннет и Ким [12] получили некоторые необычные результаты, которые не могли быть объ-яснены предложенным механизмом с участием дегидробензола.
Они исследовали реакцию образования 5- и 6-амино-1,2,4-три-метилбензола из 5- и 6-галоген-1,2,4-триметилбензолов (7 и 8, схема 1.2). При этом предполагалось, что в случае изомеров 7 и 8 отношение продуктов 10 и 11 будет одинаковым и не бу-дет зависеть от применяемого галогена (X). Эти предположе-ния оправдались, когда уходящая группа X была хлором или бромом, причем соотношение выходов продуктов 10:11 равня-лось 1,46. Однако, когда уходящей группой был иод, получаю-щаяся смесь аминотриметилбензолов была всегда обогащена продуктом, в котором аминогруппа занимала то же положение, что и уходящий йод, т. е. из изомера 7 было получено боль-шее количество продукта 10, а из 8 — больше продукта 11.
Одним из важнейших наблюдений было то, что реакции ка-тализировались сольватированными электронами, образующи-мися при растворении лужних металлов в жидком аммиаке. На основании этого факта был предложен механизм, для которого предполагалось участие радикалов и анион-радикалов (схема 1.3) [13].
Постулировалось, что на начальной стадии [реакция (9)] арилгалогенид захватывает электрон. Образующийся знион-ра-дикал диссоциирует на' арил-радикал и иодид-ион [реакция (10)]. Затем арил-радикал реагирует с амид-ионами с образо-ванием нового анион-радикала [реакция (11)], который путем переноса электрона на субстрат—арилиодид — дает продукт замещения и анион-радикал субстрата [реакция (12)]. Реак-ции (10) — (12) представляют собой стадию развития цепи дан-ного механизма. Суммируя реакции (10) — (12), получим об-щее уравнение процесса нуклеофильного ароматического, заме-щения {реакция (13)]. Однако не следует забывать о том, что в нем все же в качестве интермедиатов участвуют рддикалы и анион-радикалы.
Этот механизм получил название замещение радикальное нуклеофильное мономолекулярное (Substitution Radical Nucleo-philic, Unimolecular, или SRN!) по аналогии с механизмом SN!
Механизм радикального нуклеофильного замещения, вклю-чающий стадии, аналогичные реакциям (9) — (12), был незави-симо предложен Корнблюмом и Расселом. Например, было известно, что n-нитробензилхлорид реагирует (Гнат-риевой солью 2-нитропропана, давая С-алкилированный про-дукт с выходом 92% и только 6% О-алкилированного продукта (выделенного в виде n-нитробензальдегида) [реакция (14)], хотя обычная реакция этого нуклеофила с алкилгалогенидами приводит к алкилированию по кислороду реакция [(15)] [16].
Что выход продукта С-алкилирования зависит не только.от наличия нитрогруппы, но также и от природы уходящей группы. Кроме того, сильные акцепторы электронов ингибируют реакцию С-алкилирования, а О-алкилирование при этом заметно возрастает. Так, в присутствии 0,2 экв. n-динитробензола выход продукта С-алкилирования уменьшается до 6%, а выход продукта О-алкилирования увеличивается до 88%,
Это позволяет предположить, что О-алкилирование натрие-вых солей нитроалканов в действительности протекает как не-посредственное нуклеофильное замещение хлорида из алкилирующего агента кислородом аниона нитроалкана. Альтернатив-ный механизм, приводящий к продуктам С-алкилирования в серии реакций с n-нитробензильными похідними, конкури-рует с механизмом прямого замещения. Предложенный кон-курентный механизм включает участие радикалов и анион-ра-дикалов в качестве интермедиатов [реакции (16—19)].

Одновременно Рассел и Дейнен, основываясь на ином подходе, предложили тот же механизм. Они показали, что ре-акция сочетания 2-нитро-2-пропанид-аниона с я-нитробензил-хлоридом или 2-нитро-2-хлорпропаном катализируется облуче-нием, а анион-радикал продукта сочетания — 2- (га-нитробензил)-2-нитропропана (12)—был обнаружен в растворах этанола и диметилформамида с помощью спектроскопии электронно-го парамагнитного резонанса (ЕПР).
Реакциям SRN1 у алифатического атома углерода посвяще-ны обзоры Корнблюма и других авторов. Поэтому мы остановимся лишь кратко на некоторых аспектах этого ме-ханизма в гл. 10. Нижеследующее обсуждение относится в ос-новном к реакциям SRN1 у ароматического атома углерода.
Стадии механизма SRN1
Основными стадиями механизма SRN1 являются иницииро-вание, ріст ланцюга и обрыв цепи (схема 1.4),
Первый реакционноспособный интермедиат этого механиз-ма— анион-радикал — образуется, когда ароматический суб-страт с подходящей нуклеофугной группой принимает электрон [реакция (20)]. Это происходит либо путем взаимодействия с сольватированным электроном, появляющимся в результате растворения щелочного металла в жидком аммиаке, либо электрон принимается от катода, либо посредством переноса электрона от другого анион-радикала, либо в результате ка-кой-нибудь другой химической реакции.
В цикле развития цепи по реакции (21) анион-радикал дис-социирует с образованием арил-радикала и аниона нуклео-фугной группы. Если субстрат АrХ представляет собой катион, нуклеофугная группа уходит в виде нейтральной частицы. По реакции (22) арил-радикал реагирует с нуклеофилом с образо-ванием новой -связи и нового анион-радикала. Реакция (23) представляет собой перенос электрона с анион-радикала на субстрат и завершает последовательность реакций стадии раз-вития цепи. Стадия обрыва цепи зависит от условий реакции.
Нуклеофилы, полученные из соединений элементов
группы IVA
Карбанионные нуклеофилы
Сопряженные углеводороды. Все реакции анионов СН-кислот с арилпроизводными проводились в жидком аммиаке. Посколь-ку рКа аммиака равен примерно 32,5 [1], любой углеводород, с более низким значением рКа превращается в сопряженное-основание по реакции с амид-ионом в жидком аммиаке. Вели-чина рКа аллильного водорода в простейшем ненасыщенном углеводороде — пропене — оценивается в 35,5. Системы с боль-шей степенью сопряжения должны иметь более низкие значе-ния рКа [2].
Карбанион 2, получаемый из пентадиена-1,3 (1) и амид-иона [реакция (1)], не реагировал с бромбензолом при —78°С. Однако при добавлении металлического калия в количестве, достаточном для поддержания избытка электронов, реакция протекала с образованием сложной смеси продуктов ([реакция-(2)], которая включала 5-фенилпентен-1 (20%), 1-фенилпен-тен-2 (6%), 5-фенилпентадиен-1,3 (18%) и 1-фенилпентади-ен-1,3 (13%). Обнаружены также и дифенилированные продук-ты ,[2].
Интересно отметить, что полученные продукты образуются в результате фенилирования только положения 1 карбанио-на 2. Так, каталитическое гидрирование смеси продуктов дало 1-фенилпентан с выходом 74% [2]. !
На основании этих результатов можно предположить, что фенил-радикал реагирует с 2 с образованием анион-радикала 3; [реакция (3)], который может либо взаимодействовать еще с одним электроном, восстанавливаясь до фенилпентенов [реакция (4)], либо отдать неспаренный электрон бромбензолу, что приводит к образованию 5-фенилпентадиена-1,3 [реакция (5)]. Вероятно, продукты восстановления, получаемые по реакции (4), образуются не в результате восстановления 4, так как в сильноосновной среде это соединение быстро превращается в 1-фенилпентадиенид-ион [реакция (6)]. Подкисление приводит к протонированию 5 по положениям 1 и 5, что дает два изо-мерных фенилпентадиена.
Другим карбанионом, подвергавшимся фенилированию бромбензолом в растворах металлического калия в аммиаке, был (п-анизил)пропенид (6). Фенилирование проходило по положениям 1 и 3 субстрата 6 примерно в одинаковой степени. После каталитического гидрирования были получены похідні пропана 7 и 8 [реакция (7)].
Полученный из индена карбанион 9 с хорошим выходом дал 3-фенилинден [10, реакция (8)]. Низкий выход 1-фенил-индана (продукта восстановления анион-радикала) указывает» что перенос электрона на бромбензол [аналогично реакции; (5)] происходит в значительной степени.
Енолят-анионы кетонов. Инициирование щелочны-ми металлами. Еноляты кетонов— наиболее изученные нуклеофилы в реакциях арилирования по механизму SRN1. Первое сообщение о том, что арилирование енолят-аниона аце-тона (11) может быть осуществлено по механизму SRN1, отно-силось к реакции галогенбензолов в жидком аммиаке, иниции-рованной сольватированными электронами [7]. Фенилацетон (12) и 1-фенилпропанол-2 (13) были основными продуктами [реакция (9)]:
Выходы 12 и 13 сильно зависели от природы XI
Когда фенил-радикал взаимодействует с енолятом ацето-на, получается анион-радикал кетильного типа 14 [реакция (10)], который на стадии развития цепи [реакция (11)] может отдать свой лишний электрон субстрату PhX или на стадии об-рыва цепи прореагировать еще с одним электроном, давая алкоголят [реакция (12)].
В реакции м-иоданизола (15а) с 11 соотношение кетона 16 и спирта 17 составляло 6,9 [реакция 13)], что близко К соотношению 12 : 13, равному 6,6,
в реакции, в которой субстратом был иодбензол. В случае м-хлоранизола (156) отношение 16 : 17 равнялось 0,51, что близко к значению 0,55 для продук-тов 12:13, когда субстратом был хлорбензол [8]. Но когда с 11 реагировала смесь иодбензола и м-хлоранизола (156), для отношения 12 : 13 (из иодбензола) была получена величина 23, а для отношения 16 : 17 (из 156) — 0,64, т. е. как если бы субстраты реагировали независимо друг от друга. Более того, когда смесь хлорбензола и м-иоданизола (15а) реагировала с сольватированными электронами в присутствии 11, отношение 12 : 13 (из хлорбензола) было 0,47, а отношение 16 : 17 (из 15а) составляло 28. Эти результаты будут еще обсуждаться в гл. 7.
В реакции 1-хлорнафталина с енолятом ацетона при ини-циировании металлическим калием в жидком аммиаке были получены кетоны 18, 19 и 20 [9].
Не было обнаружено даже следов спирта 21. Такое поведение противоречит результатам, полученным в реакции 11 с галогенбензолами, где были обна-ружены и кетон 12, и спирт 13. Этот результат был приписан различной природе промежуточного анион-радикала, образую-щегося при сочетании арил-радикала с 11. Когда арильной группой является фенил, образуется анион-радикал кетильного типа 14, но когда арильная группа—1-нафтил, интермедиатом выступает анион-радикал 22, в котором неспаренный электрон относится к -системе ароматического кольца. Реакция 22 с еще одним сольватированным электроном приводит к восста-новлению нафталинового кольца и образованию продуктов 19 и 20.
Тем не менее при взаимодействии 1-хлорнафталина с анионом, полученным из ацетофенона реакцией с металличе-ским калием, восстановления нафталинового кольца не наблюдалось, что предполагает образование анион-радикального интермедиата кетильного типа 23.
Согласно теории молекулярных орбиталей, структура про-межуточного анион-радикала должна зависеть от энергии низ-шей свободной молекулярной орбитали , а последова-тельность бензол >RСОСН3>нафталин >RСОРЬ хорошо со-гласуется с постулированными структурами 14, 22 и 23 [9, 10].
3-Бромтиофен (24а) реагирует с 11 при инициировании ме-таллическим натрием или калием, давая 20—30% кетона 25а — продукт монотиенилирования — и вторичный спирт 27а. С меньшим выходом (2—10%) образуются продукты дитиени-лиоования 26а и 28а [реакция (14)] [11]:
галогенпиридинов и при инициировании реакции действием ще-лочного металла на 11 [12].
Реакции 5-галоген-4-фенил- и 4-трег-бутил-5-галогенпирими-динов (29) с енолят-ионами ацетона, ацетофенона и пинако-лина, инициированные металлическим калием в жидком ам-миаке, приводят к продуктам замещения с хорошими выходами [реакция (15)] ;[13].
Фотоинициированные реакции. Реакции гало-генбензолов с енолят-ионами ацетона происходят не только при инициировании сольватированными электронами, но также и при облучении светом ближней УФ-области (290—350 нм). Обычной вольфрамовой лампы достаточно для проведения реакции. Инициирование происходит, вероятно, путем перено-са электрона на субстрат — галогенбензол — с образованием его анион-радикала ([реакции (16) — (17)] ;[14].
По этой методике получают высокие выходы фенилацетона, свободного от примесей спирта и других восстановленных про-дуктов, которые образуются при инициировании металличе-ским калием. Обычно одним из побочных продуктов является -диарилкетон, который получается при двойном арилировании.
При инициировании реакции металлическим калием другим побочным продуктом является бензол, который, образуется' в результате восстановления промежуточного фе-нильного радикала при его взаимодействии с сольватирован-ным электроном с последующим протонированием возникаю-щего фенил-аниона [реакция (18)]:
Если 11 получают реакцией ацетона с металлическим кали-ем в аммиаке, в качестве побочного продукта образуется изо-пропилат-ион. При реакции галогенбензолов с 11 получается значительное количество бен-зола.
Однако фотоинициированная реакция 11, синтезированного по кислотно-основной реакции с амид- или трет-бутилат-иона-ми (которая не приводит к изопропилат-ионам), дает очень ма-лый выход бензола. Появление бензола в этой реакции приписывается отрыву фе-нильным радикалом атома водорода от изопропилат-иона, в результате чего получаются бензол и кетил 31 [реакция (19)]:
Кетоны, имеющие ф-водородные атомы, такие, как енолят 2,4-диметилпентанона-З (32), вяло реагируют с иодбензолом и образуют фенилированный кетон (32%), а также бензол (20%) и димерный продукт 34. Считается, что образование 34 проис-ходит по реакции (20), где фенильный радикал отрывает р-во-дородный атом из 32, давая бензол и анион-радикальный
интермедиат 33. Поскольку 33, по-видимому, неспособен пере-дать неспаренный электрон иодбензолу, то реакция (20) ста-новится стадией, предшествующей обрыву цепи [17]. Стадия обрыва заключается тогда в диспропорционировании 33 по ре-акции (21).
Еноляты арилкетонов, такие, как енолят-ион ацетофенона (35), плохо реагируют с арилгалогенидами в условиях фото-инициирования. Енолят-анион 35 совсем не взаимодействует с иодбензолом ![19] или с 2-бромпиридином [12], а с 1-хлорнаф-талином выход продукта замещения составляет 8% [9]. Одна-ко при более интенсивном и длительном облу-чении йодбензол реагирует с 35, даючи замещенный продукт с выходом 67% [6].
Литиевая соль 35 взаимодействует с 2-хлорхинолином, да-вая до 82% продукта замещения [21]; натриевая соль оказа-лась в этой реакции значительно менее активной [20]. Хоро-шие выходы продуктов замещения были получены в реакциях с 5-галоген-4-фенил- и 4-трег-бутил-5-галогенпиримидинами [реакция (22)] [13]".
Хотя моноанионы р-дикетонов не вступают в реакции SRN! с "арил- и гетероарилгалогенидами, арилирование 1,3-дианио-нов р-дикетонов можно провести по концевому атому углерода, несущему отрицательный заряд [реакции (23) и (24)] [19, 22]:
что енолят-анионы а-дикарбонильных соедине-ний с одной карбонильной группой, защищенной в виде ацета-ля, например диметилацеталь 2-оксопропаналя, реагируют при фотоинициировании с 2-хлорхинолином, давая с выходом 80% продукт замещения {реакция (25)]. Иодбензол в этих услови-ях не реагирует [23].
Несимметричные диалкилкетоны. Несимметричные диалкил-кетоны могут образовывать несколько енолят-ионов, причем арилированию можно подвергнуть каждый из них, хотя и не-обязательно с одинаковой скоростью. Например, бутанон (36) дает три енолят-иона: 37, 38а и 386 [реакция (26)] [24]:
Взаимодействие этих енолят-ионов с бром- или иодбензолом приводит к кетонам 39 и 40 в отношении 1,6 [отметим, что из енолятов 38а и 386 получается один и тот же продукт — 3-фе-лилбутанон-2 (40)] [2].
В фотоинициированной реакции о-иоданизола с 36 образуются .оба кетона — 39а и 40а [25].
Реакция енолят-ионов 3-метилбутанона-2 (41 и 42) с бром-бензолом дает главным образом продукт арилирования тауто-мера 42. Такой же результат наблюдался и с другими арома-тическими субстратами [реакция (27)]
Фотоинициированная реакция о-иоданизола с енолят-ионом З-метилбутанона-2 дает 66% кетона 45 (выход выделенного продукта). Кетон 46 не был обнаружен, что, возможно, связа-но со стерическими препятствиями,
Реакции с дизамещенными субстратами. В фотоиницииро-ванной реакции 2,6-дибромпиридина (47а) или 2,6-дихлорпи-ридина (476) с енолят-ионом пинаколина (48) в жидком ам-миаке с высоким выходом получен продукт дизамещения 49 [реакция (28)] [12]. Образование продукта 49
происходит, очевидно, непосредственно из исходных дигалогенпиридинов без промежуточного накопления монозамещенных соединений.
Эти результаты, а также поведение других дигалогенаро-матических соединений в реакциях с различными нуклеофила-ми характерны для механизма SRN!.' При сочетании нуклеофи-ла с галогенарильным радикалом, таким, например, как 50, образуется новый анион-радикал. Для того чтобы анион-ради-кал 51 дал продукт дизамещения без промежуточного образо-вания монозамещенного соединения, скорость отщепления галогенидиона должна быть выше скорости переноса электрона на исходный субстрат. Образующийся анион-радикал 52 затем вступает в реакцию сочетания с другим енолят-ионом 48, да-вая продукт 49 [реакции (29)—(31)].
Фотоинициированная реакция о-дибромбензола с избытком енолят-иона пинаколина в аммиаке давала с выходом 62% продукт дизамещения 1,2-б«с-(3,3-диметил-2-оксобутил) бензол,. а также 35% непрореагировавшего о-дибромбензола.
В фотоинициированной реакции о-дибромбензола с избытком енолят-иона ацетона полу-чены ацетилиндены, путем альдольной конденсации образующегося о-диацетонилбензола.
п-Дигалогенбензолы (53) реагировали с енолят-ионами ке-тонов (54) в условиях фотоинициирования в присутствии из-бытка трет-бутилата калия, обеспечивающего возможность ионизации образующихся продуктов дизамещения [реакции (33) и (34)]. Ожидалось, что получающийся анион 56 будет выступать в роли нуклеофила, способного реагировать с арил-радикалами, давая продукты олигомеризации и (или) полиме-ризации [28]. Однако в фотоинициированной реакции субстра-тов 53 с енолятом 54а в присутствии избытка трег-бутилатного основания (соотношение 1:1:4)

количество элиминированного талогенид-иона составляло лишь 25—60% от теоретического "(в расчете на два атома галогена на каждую молекулу 53). А в фотоинициированной реакции 53а с большим избытком ис-ходного енолята 54а или 546 элиминирование хлорид-иона про-исходит на 83 и 93% соответственно. Продукты дизамещения образуются с высокими выходами; это указывает на то, что реакция (33), по-видимому, проходит до конца (продукт 556 Выл выделен с выходом 65%) [28].
Количество галогенид-иона, элиминированного в реакции при соотношении реагентов 1:1:4, показывает, что в этих уcловиях реакция может не доходить до конца.
причиной этого может быть нерастворимость замещенных Продуктов, а также их разложение. В начале реакции раствора может быть образование структур типа 57 которые инертны по отношению к арил-радикалам.
Реакции циклизации. Интересный тип реакций арилирова-ния енолят-ионами представляют собой внутримолекулярные реакции SRN1. Первым указанием на существование реакций этого типа был синтез цефалотаксинона (59) из соответствующего иодкетона (58) под действием трет-бутилата калия в жид-ком аммиаке в условиях фотоинициирования [реакция (35)]: [29]. Такой подход дал продукт 59 с выходом 94%. По сравне-нию с другими методами синтеза этого соединениям а именно с реакцией аринового типа (выход 15%), с реакцией при ката-лизе N1(0) (выход 30—35%) и с SRN1-реакцией при иниции-ровании металлическим калием (выход 45%) реакция (36) представляет собой наилучший метод [29].
Внутримолекулярное арилирование енолятов йод-производительными ароматических соединений, такими, как 62 продемонст-рировало возможность эффективной циклизации [реакция (37)] [18]. Если субстрат содержит -атомы водорода, то реакция отщепления атома водорода из.
Этого положения конкурирует с циклизацией. Например, при облучении реакция бромкетона 64 с трет-бутилатом калия да-ла продукт циклизации 65 с выходом лишь 13%, а р.у-нена-сыщенный кетон 64 был получен с выходом 65% [18].
Допускається, что образование 64 происходит через -ненасыщенный изомер, получающийся путем внутримолеку-

лярного переноса атома водорода из -положения карбониль-ной группы на промежуточный анион-радикал. Прямые дока-зательства осуществления этого механизма получены в экспе-риментах с соединениями, меченными дейтерием. Меченый ке-тон 65 был введен в обычную фотоинициированную реакцию SRN1 и дал продукты, приведенные в уравнении (38). Соотно-шение продуктов 68 : 69, отражающее конкуренцию между про-цессами переноса атома водорода и циклизации, намного больше в случае меченого соединения (~5 : 1), чем для недей-терированного (1:2). Это различие приписывают изотопному эффекту реакции расщепления промежуточного арил-радикала [реакция (40)] [6].
Циклические кетоны 69а и 696 получаются из двух возмож-ных енолятов кетона 67. Относительный выход этих двух про-дуктов циклизации изменяется в зависимости от числа мети-леновых групп в углеродной цепи [реакция (41)] [6, 18].
Электрохимически инициированные реак-ции Реакция 2-хлорхинолина 68 с енолят-ионами ацетона (11) и ацетофенона в жидком аммиаке

может быть промотирована электрохимическим путем.
2-хинолил-радикал, получающийся по реакциям (35) и (40) , реагирует с 11с образованием анион-радикала 69, который путем гомогенного переноса

электрона на 68 дает продукт замещения. В ос-новной среде этот продукт превращается в енолят-анион [ре-акции (44)-(46)]